关羽在回师途中，多次派使者与吕蒙联系，吕蒙每次都厚待使者，让他们在城中自由参观，挨家挨户问候将士家属，有的人还托使者带亲笔信回去报平安。使者返回后，关羽部下私下打听家中情况，得知家人都安然无恙，待遇甚至比平时还好，因此将士们都失去了战斗意志。恰逢孙权随后赶到南郡，关羽自知孤立无援，就退守麦城，向西逃到漳乡时，部下将士纷纷叛逃投降。孙权派朱然、潘璋率军切断他的去路，最终将关羽父子活捉，荆州从此平定。
孙权任命吕蒙为南郡太守，封为孱陵侯，（《江表传》记载：孙权在公安举行庆功大会，吕蒙以病为由推辞封赏，孙权笑着说：“活捉关羽的大功，全靠子明谋划，现在大功告成，庆功赏赐还没施行，你怎么能闷闷不乐呢？” 于是增派步兵骑兵和鼓吹乐队，下令挑选虎威将军的官属，连同南郡、庐江二郡的仪仗队伍都配给吕蒙。授封仪式结束后返回营地时，兵马前导后随，沿途鼓吹演奏，荣耀显赫。）赏赐钱一亿、黄金五百斤。吕蒙坚决推辞金钱赏赐，孙权不许。封爵的文书还没下达，吕蒙的旧病就突然加重。当时孙权在公安，立刻把他接到内殿诊治，动用了各种方法救治，招募国内能治好吕蒙病的人，悬赏千金。每当医生给吕蒙针灸，孙权都为之感到悲痛；想多看看吕蒙的气色，又怕打扰他休息，就派人在墙上凿洞偷偷探望，见他能稍微进食就喜形于色，和左右侍从说笑；要是病情没有好转就唉声叹气，夜不能寐。吕蒙病情稍有起色，孙权就下令赦免罪犯，群臣都来庆贺。后来病情再度恶化，孙权亲自到床前探望，还命道士在星空下为他祈祷续命。吕蒙最终在四十二岁时在内殿去世。孙权悲痛万分，为他减少饮食以示哀悼。吕蒙生前将所得的金银财宝和赏赐全部交给府库收藏，嘱咐主管官员在他死后全部上交朝廷，丧事务必从简。孙权得知这些事，更加悲痛感动。
吕蒙年轻时没读过多少书，每次向孙权陈述大事，常常是口述让别人写成奏章。他曾因为军营中的事务被江夏太守蔡遗弹劾，却毫无怨恨。后来豫章太守顾邵去世，孙权询问该任用谁接替，吕蒙趁机推荐蔡遗，说他是恪尽职守的好官。孙权笑着说：“你这是要做祁奚那样推荐仇人的君子吗？” 于是采纳了他的建议任用蔡遗。
甘宁性格粗暴好杀，不仅常常违背吕蒙的心意，还时常违抗孙权的命令。孙权对甘宁很生气，吕蒙总是劝谏说：“天下还没平定，像甘宁这样勇猛的战将很难得，应当容忍他。” 孙权于是厚待甘宁，最终充分发挥了他的作用。
吕蒙的儿子吕霸继承爵位，朝廷配给三百户人家为吕蒙守墓，还免除五十顷田地的赋税。吕霸去世后，他的哥哥吕琮继承侯爵。吕琮去世后，弟弟吕睦接着承袭爵位。
孙权曾经和陆逊评价周瑜、鲁肃和吕蒙说：“公瑾（周瑜）雄烈过人，胆略超群，打败曹操，开拓荆州，他的功业高远难以有人继承，如今有你继承他的事业。公瑾从前邀请子敬（鲁肃）东来，把他引荐给我，我和子敬宴饮交谈，他就谈到建立帝王大业的方略，这是第一件让我痛快的事。后来曹操借着收降刘琮的威势，扬言要率领几十万大军水陆并进江东。我召集众将咨询对策，没人能先提出合适的主张，直到子布（张昭）、文表（秦松）都建议派使者写檄文投降曹操，子敬当即反驳说不行，劝我赶紧召回公瑾，把军队交给公瑾指挥，迎击曹操，这是第二件让我痛快的事。而且他决策谋划的见识，远胜过战国的张仪、苏秦；后来虽然劝我把土地借给刘备，这是他的一个短处，但不足以损害他的两个长处。周公不要求一个人完美无缺，所以我忽略他的短处而看重他的长处，常把他比作东汉的邓禹。再说子明（吕蒙）年轻时，我以为他只是不畏艰难，果敢有胆识而已；等到他长大成熟，学问日益精深，谋略奇绝，已能仅次于公瑾，只是言谈议论的英气不如公瑾罢了。他谋划攻取关羽，这方面胜过子敬。子敬曾给我写信说：‘帝王兴起，都要先清除障碍，关羽不值得忌惮。’这是子敬自己做不到，却在表面说大话，我也原谅他，没有过分责备。不过他治军扎营，能做到令行禁止，辖区内没有失职违法的事，路不拾遗，他的治军方法也很好。”
评论说：曹操凭借汉朝丞相的身份，挟持天子扫荡各路英雄，刚刚平定荆州，依仗威势进军江东，当时议论的人没有不疑虑动摇的。周瑜、鲁肃展现出独到的决断和过人的见识，实在是难得的奇才。吕蒙勇猛且有谋略，能判断识别军事大计，用计收服郝普，活捉关羽，这是他最精妙的战绩。起初他虽然轻率果断、随意杀人，但最终能约束自己，有国士的器量，难道只是个武将而已吗！孙权对他们的评价，优劣恰当，所以记录在这里。